脑血管病的新机制、新治疗模式和临床进展
在过去的十年中，脑血管疾病的诊断和治疗方法取得了巨大的进步，缺血性中风的血栓摘除术的出现就是例证，使急剧增加的中风患者受益，并有可能为神经保护剂的复兴铺平道路。基础科学的进步同样令人印象深刻。基于对脑血管疾病发病机制的深入了解，新的治疗靶点被确定，新的治疗策略被开发出来，如预处理和后处理方法。此外，转化相关的方面在基础科学研究中越来越得到认可，这被认为增加了它们的预测价值和所获得的发现与临床应用的相关性。本文综述了在第十届神经保护和神经修复国际研讨会上报道的一些在神经血管研究中最显著和最令人鼓舞的成就的关键结果。这里讨论的基础科学主题集中在神经炎症、细胞外小泡以及性别和年龄在中风康复中的作用等方面。转化报告强调了血管内技术和靶向给药方法、神经康复、实验研究的先进功能测试方法、预处理方法以及新的成像和治疗策略。除缺血性卒中外，特别强调创伤性脑损伤和脑出血领域的活动，在这些领域已经报道了有希望的临床前和临床结果。尽管在针对脑血管疾病的临床试验中，中性结果的数量仍然非常高，但我们开始证明，朝着新的治疗方案逐步但持续地取得了进展。本文报道的临床前和转化性研究的进展被认为为这一进展奠定了坚实的基础。
导言
克服了二十多年的转化停滞，并提供了在延长的时间窗口内治疗选定中风患者的选择，再通方法的出现引发了临床前和临床中风研究的新动力。随着导管的到位，即在重新开放的大脑动脉中，我们现在有机会准确地在何时何地应用神经保护治疗，以发挥其最佳效益(Savitz等人，年)。这些新的选择有可能引发“神经保护剂的复兴”。神经保护剂在脑出血的治疗中也可能发挥越来越重要的作用。依赖于专门的、基于导管的干预策略的微创血肿清除术技术已经被开发出来，并在第一次临床试验中进行了评估(Hanley等人，年)。一旦血肿清除，神经保护剂就可以通过这些导管输送，神经保护干预的新靶点已经确定(Zille等人，年)。然而，大多数患者仍然不能从脑血管病急性干预的最新进展中受益。除其他外，原因包括严格的纳入/排除和资格标准，提供此类治疗的最佳方式的不确定性，以及后勤挑战和所需基础设施的有限可获得性。因此，仍然需要新的治疗方法在超过治疗时间范围的时间窗口内有效，并支持长期康复和疗养。这些新疗法的开发应该考虑到基础科学领域的进展，如神经免疫学、神经生物化学和分子生物学，以及基于细胞的方法。此外，转译研究应反映成像技术和康复研究的进步，并必须考虑性别和年龄对治疗结果的影响等方面。神经保护和神经修复国际研讨会(ISNN)根据目前脑血管疾病的治疗进展对这些方面进行了讨论。ISNN是关于基础神经科学和转化神经科学的两年一度的系列会议，范围是脑血管疾病和痴呆症(Boltze等人，年，年；Demuth等人，年)。会议吸引了来自世界各地的领先神经科学家和临床医生，会议的特点是密集的科学交流和对神经血管和神经退行性疾病的新见解的讨论。为了以简洁的形式与更广泛的学术界分享一些最令人兴奋的报告，本综述总结了年10月9日至11日在德国德累斯顿附近的Radebeul举行的第10届ISNN大会的交叉精选、杰出会议。它涵盖了会议的主要议题，并在转化和临床方面提供了一个特别的范围，因此提供了该领域的一个很好的概述。
条件性医学：基本机制与临床潜力
现在已经被广泛接受的是，缺血预处理和后处理通过不同的方式(例如，药理学的、远程的和缺血的)以及在许多不同的动物模型中促进缺血性神经保护(Wang等人，年)。讨论了条件性作用的新机制，并对如何将条件性作用策略应用于血栓切除术提供了临床观点。IL(西班牙马德里)提出Toll样受体4(TLR4)在脑缺血中既有保护作用(缺血耐受)，也有损伤作用(急性缺血)，包括出血性转化(Pradillo等人，年；Vartanian等人，年；García-Culebras等人，年)。TLR4缺乏增加了替代中性粒细胞(N2)的水平，这可能与中风后观察到的炎症消退和神经保护作用有关(García-Culebras等人，年)。阻断TLR4的新药(Fernández等人，年)可能对中风患者的治疗有用。美国宾夕法尼亚州匹兹堡的RAS证明，通过限制饮食，可以改善灰质和白质的结果以及功能恢复，从而实现缺血性神经保护(Zhang等人，年)。虽然sirtuins的激活可能是缺血性神经保护的潜在贡献者(HaigisandGuarente，；Guarente，；Stetleretal.，)，但众所周知，饮食限制也会影响各种体液因子的释放，特别是从脂肪组织。在饮食限制和血清水平升高后，脂联素会迅速释放到血浆中。这与有益的结果相关，因为脂联素的整体敲除抵消了饮食限制对随后的缺血性损伤的影响。这种效应可能是由于脂联素渗透到脑实质，随后在缺血损伤后血脑屏障(BBB)开放的背景下与神经细胞上的脂联素受体结合(Brochu-Gaudreau等人，年；Zhang等人，年)。无论是这种情况还是另一种情况-脂联素直接作用于内皮屏障功能以发挥保护作用-是否是神经保护作用的基础仍在研究中。
MP-P(迈阿密，佛罗里达州，美国)报道了一个新的预处理模拟的缺血耐受窗口，该窗口以前被限制在脑缺血后48-72小时(Narayanan等人，年)。白藜芦醇预处理在单次给药14天后，个基因的基因表达发生了变化：个下调的基因中有许多与转录、突触信号和神经传递有关，类似于在冬眠物种中观察到的代谢抑制。这种基因表达的下调与用预处理模拟观察到的海马突触和电生理抑制很好地吻合(DeFazio等人，年；Neumann等人，年；Cohan等人，年)。此外，白藜芦醇预处理提高了糖酵解和线粒体呼吸效率(Koronowski等人，年；Khoury等人，年)，表明对能量产生途径的依赖增加。PL(中国上海)讨论了麻醉后处理作为一种有价值的神经保护候选药物(Cohan等人，)，因为快速起效和短效麻醉药允许顺利的麻醉诱导和更快的麻醉苏醒，以克服麻醉或镇静期间无法进行神经学评估的临床限制。新的基于技术的麻醉剂药物输送系统，如靶控输液、闭环输液和计算机辅助镇静系统，可以更好地控制麻醉(Struys等人，；Zaouter等人，)。李博士还报告了一项对接受血管内血栓摘除术的中风患者进行的计划中的临床研究，以比较全身麻醉在使用麻醉后处理和不使用麻醉后处理对抗血管内血栓摘除后再灌注损伤方面的作用。总体而言，条件反射代表了一种临床上可用的治疗缺血性中风的策略，目前的研究结果提高了我们对其潜在机制的理解，并为其临床应用提供了新的见解。然而，为了充分利用它的潜力，必须考虑不同患者群体的相关方面，如年龄和性别。它们之间的相关性已经在众多研究中得到了证明。
性别和年龄对缺血后转归和治疗的影响
众所周知，性别和年龄会影响中风的结局(Kim和Vemuganti，)。讨论了它们在离子失衡、炎症、microRNAs以及长非编码RNAs与表观遗传学的相互作用机制方面的贡献。由于氯离子内流转运蛋白NAK-Cl共转运蛋白1(NKCC1)在雄性啮齿动物脑中的表达早于雌性啮齿类动物大脑的发育，成年后的NKCC1靶向可能具有性别依赖性。事实上，DS(匹兹堡，宾夕法尼亚州，美国)显示，在成年雄性小鼠中，对NKCC1蛋白的药理阻断在减少缺血后脑损伤方面比雌性小鼠具有更高的敏感性(Huang等人，年)。FL(德克萨斯州休斯顿，美国)提出中风后炎症和小胶质细胞激活与性别和年龄有关，这些差异存在于整个生命周期(赵等人，b；Ritzel等人，年)。他还表明，除了性激素之外，性染色体效应也是局灶性缺血后男性和女性结果不同的原因(McCullough等人，年)。AR(美国佛罗里达州迈阿密)报道，生殖衰老时内源性雌激素的耗竭会增加雌性大鼠大脑中的炎症体蛋白，但在年龄匹配的雄性大鼠中不会(DeRiveroVaccari等人，年)。在生殖性衰老的女性中，来自生殖器官的细胞外小泡(EV)将炎症体蛋白运送到大脑，导致先天免疫反应加剧，这可能是导致衰老女性缺血性损伤严重的原因(D‘Adesky等人，年)。FS(布赖恩，德克萨斯州，美国)显示中风神经保护剂可能以性别特异性的方式起作用。卒中后应用IGF-1对卒中后的神经有保护作用。预防microRNAlet7f，从而上调IGF-1，在衰老的动物和人类中减少，对年轻的雌性大鼠是有保护作用的。然而，它对年轻男性没有神经保护作用，甚至会恶化中风后衰老女性的预后(Selvamani等人，年；Sohrabji等人，年)。Let7f还调节caspase3，用miR--3p模拟(抑制caspase-3)治疗局灶性缺血后保护年轻和衰老的女性，但不保护男性(Selvamani和Sohrabji，)。因此，在老年女性中看到的神经*性效应可能与阻止let7f导致caspase-3及其细胞死亡途径增加有关(Sohrabji和Selvamani，年)。这些发现也说明了必须考虑的针对性别的神经保护行动的复杂性。RV(美国威斯康星州麦迪逊)提出，中风后诱导了长的非编码RNAsFos下游转录本(FosDT)，用siRNA鸡尾酒敲除FosDT对男性和女性以及老年动物的大脑都有保护作用(Mehta等人，年)。卒中后诱发的将5-甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶的表观遗传修饰羟甲基化在两性中都具有神经保护作用(Morris-Blanco等人，年)。总之，在开发新的治疗策略时，应该仔细考虑年龄和性别对脑血管疾病预后的影响。
脑卒中患者功能恢复过程中的长时间神经炎
炎症已被认为是减轻急性卒中脑损伤的靶点。虽然抑制先天免疫反应和处理补体或危险信号有效地减少了急性脑损伤(Muhammad等人，年；Alawieh等人，年)，但某些炎症反应对于修复是必要的，因为它们诱导细胞迁移、增殖、基质沉积和组织重塑。这表明，最初的炎症反应触发了一系列反应，从长远来看，这些反应可能会改善功能结果。AMP(西班牙巴塞罗那)报告说，虽然单核细胞和巨噬细胞在中风后的头4天内到达大脑(Miró-Mur等人，年)，但巨噬细胞在受损的脑组织中持续数周(Wattanit等人，年；Mantovani，年)。虽然巨噬细胞可能具有严重的有害功能，但它们在长期功能恢复中也发挥着关键作用(Wattananit等人，年)。此外，淋巴细胞通过不涉及获得性免疫反应的机制促进急性血栓性炎症(Kleinschnitz等人，年)，在慢性期，当获得性免疫反应可能在功能损害中发挥作用时，淋巴细胞也大量渗透到大脑中(Selvaraj和Stowe，)。AMS(肯塔基州列克星敦，美国)讨论了CD8+T细胞(即细胞*性T细胞)在小鼠大脑中动脉短暂性闭塞(TMCAO)后4天内进入与脑梗死相连的多个区域，并在那里保留并支持恢复(Poinsatte等人，年)。抗体介导的CD8+T细胞耗尽改善了运动恢复，减少了其他白细胞群体，包括巨噬细胞、中性粒细胞和CD4+T细胞的渗出(Selvaraj和Stowe，)。
MSB(加利福尼亚州斯坦福)描述说，在一个中风后认知障碍的模型中，小鼠在靠近海马的皮质中风后1周有正常的认知和海马长时程增强，而在7周内，认知障碍和进行性长时程增强开始丧失(Doyle等人，年)。同时，产生抗体的B淋巴细胞聚集在梗死中心。核心和周围脑实质中的抗体水平都增加了，但这些抗体的特异性(目前还)还不能揭示。然而，去除B淋巴细胞可以防止迟发性认知障碍。巴克沃特博士进一步指出，人类的B淋巴细胞参与了这一过程，这表明B细胞可能是中风后免疫疗法发展的关键靶点。FS(布赖恩，德克萨斯州，美国)显示，抗炎miRNA疗法改善了缺血性中风后的长期情感功能障碍(Panta等人，年)。静脉注射mir3p可模拟卒中急性期缩小梗死体积，改善感觉运动障碍，减轻IL-6和TNF-α的一过性升高。中风后30-天评估的抑郁行为在用mir-3p治疗的动物中也得到了缓解(Panta等人，年)。这表明，一种具有抗炎特性的神经保护剂也可以改善中风后的情感障碍。综上所述，这些研究强调了炎症在中风后慢性期的复杂作用，调节炎症可能需要针对特定的炎症细胞和蛋白质子集。
卒中再生中干细胞与神经炎症的相互作用
持续的神经炎症也需要消除退化的组织，为干细胞介导的修复提供一个恢复性的环境。然而，免疫反应通常是失调的，并导致对再生的有害影响。最近的工作旨在阐明卒中后神经炎症和干细胞介导的再生的复杂和相互交织的过程，这可能形成调节这些过程及其相互作用的新的治疗方法的基础。SUV(德国科隆)报道，分化的小胶质细胞在体外和体内对神经干细胞(NSC)命运的影响不同，促炎的小胶质细胞促进星形胶质细胞的生成，而抗炎的小胶质细胞支持神经发生。不管它们的极化如何，激活的小胶质细胞的分泌体抑制NSC的增殖，增加NSC的迁移，并加速NSC的分化(Vay等人，年)。这些综合效应表明，激活的小胶质细胞诱导NSC退出细胞周期，向假定的病变部位迁移，并试图通过分化来替代细胞。此外，NSC不仅通过细胞替代，还通过调节周围细胞和炎症过程来促进中风后的功能恢复。ZK(瑞典隆德)讨论了单核细胞来源的巨噬细胞(MDM)在支持缺血性中风后再生过程中的重要性。MDM被招募到缺血性病变部位，表现出高度的功能可塑性，在卒中后的第一周从促炎表型转变为抗炎表型。阻断MDM招募会恶化中风后的功能和结构结果(Wattananit等人，年；Kronenberg等人，年)。Kokaia博士的研究表明，免疫细胞影响大脑的再生能力，很可能是通过调节脑室下区和邻近纹状体中干细胞衍生的神经元的可塑性(Laterza等人，年)。KG(德国柏林)强调了中风后早期激活的抗炎MDM的有益作用。然而，不仅中风侵袭的MDM被激活，而且驻留在大脑中的小胶质细胞也被激活，而且在中风后的第一周，MDM和小胶质细胞通常都显示出一种混合的表型标记(“中间状态”)(Kronenberg等人，年)。总体而言，在卒中后再生过程中，作为关键调节器的炎性细胞和作为关键效应器的内源性或移植神经干细胞之间的相互作用是高度相关的。因此，基于调节这些细胞实体及其相互作用的治疗策略可以被用来促进卒中后的功能恢复。
细胞外小泡：治疗与影像
尽管越来越多的证据表明干细胞产生了长期益处，特别是在突发疾病中，但这些细胞在移植后通常是短暂的(Kim等人，年；Jablonska等人，年)。干细胞释放EV，包括介导治疗效果的外切体(Xin等人，,a；Zhang等人，)，在特定条件下，它们可以达到与干细胞本身管理相同的效果(Doeppner等人，)。TD(德国哥廷根)解释了间充质干细胞衍生电动汽车的积极效应(Doeppner等人，年)。有趣的是，最近也描述了来自神经前体细胞的EV的类似效应(郑等人，年)。这表明EV衍生的作用模式可能是与有益的干细胞和祖细胞效应相关的一般机制。此外，Doeppner博士还报告了创新的治疗方法，例如应用远程缺血后处理(请参阅Seeji等人，年)(定义为脑缺血后外周器官缺血的暂时性和亚临界期)，对康复产生有益但短暂的影响。有趣的是，后处理也促进了神经前体细胞的脑内移植，从而产生持续的保护和改善的功能恢复(Doeppner等人，年)。YX(密西西比州底特律)讨论了外切体通过向受体细胞运送货物，包括脂质、蛋白质、RNA(miRNAs和mRNAs)和其他大分子，在体外和体内引起强大的细胞反应(Xin等人，a；Zhang等人，年)。反过来，microRNAs调节许多介导有益治疗效果的基因(Zhang等人，年)，可以设计带有特定miRNAs的外切体来提供进一步改善的治疗效果(Xin等人，b，年)。
MJ(美国马里兰州巴尔的摩)解释了EV标记和成像的策略，以评估潜在更有益的EV直接传递途径，并监测EV在体内的生物分布。基于氧化铁的标记相对容易，因为对干细胞应用标准标记方案就足够了，随后从干细胞衍生出电动汽车(Busato等人，年；Dabrowska等人，年)。虽然信号很强，但由于病理组织中其他来源的低信号，其特异性相当低。然而，由于标签的信号可以从该过程之前获得的背景图像中减去(Walczak等人，年)，因此这种方法对于实时监测电动汽车的交付可能特别有说服力(Walczak等人，年)。进一步的基于放射性同位素的标记技术在评估EV的生物分布方面非常有吸引力，即使在临床环境中也是如此，而其他方式，如荧光或生物发光标记仅限于临床前研究(Choi和Lee，)。综上所述，基于无细胞外切体的方法可能会取代干细胞，并在工程学和影像学的帮助下成为治疗干预的主要驱动力。
创伤性脑损伤可导致脑血管疾病
一个有争议的问题是，创伤性脑损伤是否可以作为研究脑血管病中神经血管单位功能障碍的模型，因为最近的研究提出了它们之间的关系(Pop和Badaut，年；Sandsmark等人，年)。NP(慕尼黑，德国)显示，在成年小鼠中，受控的皮质撞击会导致进行性认知能力下降(毛氏等人，年)。颅脑损伤后运动功能部分恢复，但抑郁样行为和记忆功能丧失是进行性的。胼胝体、海马和脑积水的组织丢失也随着时间的推移而增加。因此，在小鼠身上进行的实验性TBI复制了在人类中观察到的创伤后的长期后遗症，包括痴呆症和抑郁症。需要确定这些变化是由伴发的血管损伤还是其他迄今未知的机制触发的。JB(法国波尔多)讨论了轻度小儿TBI后几个月NVU的变化，观察到血管附近星形细胞终足上水通道表达的变化(Fukuda等人，年)。这些变化与单次撞击后12个月不同脑部结构的弥散张量成像改变有关。与NVU重构相关的AO(美国加利福尼亚州欧文)提出了脑外伤后脑血管中Wnt-Betacatenin通路激活的重要性(Salehi等人，年)。颅脑损伤后急性血管丢失，伤后7d在损伤部位出现新的未成熟血管。这与损伤部位β-catenin蛋白水平降低相吻合，但却显著增加了血管中β-catenin蛋白的表达。β-catenin和Wnt在病灶周围血管中的表达尤其增强，并被认为促进新血管形成进入损伤部位。总体而言，从轻度到重度的大多数TBI临床前模型在神经影像学方面再现了文献中描述的长期临床变化。IKK(美国马萨诸塞州波士顿)回顾了有助于连接临床和临床前研究的非侵入性神经成像技术。综上所述，目前的数据令人印象深刻地表明，在临床前模型中评估TBI后的长期结果可能是更好地理解脑血管疾病的分子和细胞过程的合适方法。
蛛网膜下腔出血后急性发病机制的研究
蛛网膜下腔出血(SAH)是一种破坏性高的卒中类型，病死率高，尤其是在发病后的急性期。因此，当前的策略侧重于最大限度地减少早期脑损伤，以减少蛛网膜下腔出血导致的死亡率和残疾(Lantigua等人，年)。NP(德国慕尼黑)报道SAH导致软脑膜小动脉急性持久收缩(微血管痉挛)：SAH后3h内CO2反应性丧失，随后24h内神经血管偶联受损。在1个月内，二氧化碳反应性恢复，而神经血管耦合没有恢复(Balbi等人，,)。蛛网膜下腔出血(SAH)后，由于血流和代谢的解耦，神经血管偶联的丧失可能会导致进一步的脑损伤，例如，在皮质扩散去极化期间，甚至在正常的脑活动期间。SAH还诱导急性扩散去极化，如JPD(德国柏林)在动物模型和患者中所显示的(Dreier等人，年)。这会导致进展性损伤风险组织的严重低灌注，从而可能直接引发梗死(Lückl等人，年)。RK(密西西比州安娜堡)证明SAH在发作后引起血脑屏障破坏(Egashira等人，)和白质损伤(Guo等人，)。Keep博士进一步讨论了血块衍生因子的重要性以及出血扩展到脑室系统导致损伤和脑积水的重要性。具体地说，神经丛上皮细胞的激活与脑积水的发展有关，并且可能发生在蛛网膜下腔出血后凝血酶的产生(wan等人，年)。BAG(英国泰恩河畔纽卡斯尔的纽卡斯尔)介绍了正在进行的不良级别蛛网膜下腔出血治疗试验2(TOPSAT2；ISRCTN)，该试验调查了神经康复后早期治疗与传统治疗相比是否能改善不良动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者12个月后的功能结果。综上所述，这些报告显示了蛛网膜下腔出血后的几种急性病理机制，提出了有希望的治疗靶点，需要在蛛网膜下腔出血的临床试验中进一步评估。
脑出血的血肿靶点及保护策略探讨
中风的另一种出血性亚型是脑出血(ICH)，它仍然是导致死亡和永久残疾的主要原因(Poon等人，年；vanAsch等人，年)。最近针对原发性和继发性损伤成分的研究(Keep等人，年)在第10届ISNN的两次小型研讨会上进行了讨论。由于通过开颅手术清除原发性损伤并不能改善脑出血的大型外科试验中的功能结果(StichI和II；PottsandRiina，)，最近的努力集中在ICH疏散中溶栓的微创手术(MISTIE)。Mistie的特点是通过软导管将阿尔替普酶(最初1.0毫克/毫升，然后每8小时最多冲洗9次3毫升)直接注入残余血肿，这主要是通过凝块抽吸来解决的(Hanley等人，年)。DFH(美国马里兰州巴尔的摩)在第三阶段临床试验中没有报告Mistie程序的总体疗效。然而，对手术效果的亚组分析显示，血肿缩小15毫升以下，每多切除一毫升血肿，好结果的几率就会增加10%(Awad等人，年)。此外，KRD(美国佛罗里达州迈阿密)证明，在胶原酶诱导的大鼠脑出血模型中，一种新型止血剂-红细胞衍生微粒(RMPs)可以显示出带负电荷的磷脂酰丝氨酸诱导凝血，从而限制了血肿的生长。根据RMPs的药代动力学和安全性概况，该制剂适用于临床(Jy等人，年；Rehni等人，年)。由于血肿的完全清除不太可能在每个患者中实现，因此ICH治疗需要针对凝块衍生因子的额外策略。
LHS(耶鲁，纽黑文，康涅狄格州，美国)将神经炎症作为继发性损伤成分，使用RNA测序描述了MistieIII临床试验中外周血液和血肿排出物中白细胞的特性，并提供了泡沫吞噬在减少人类巨噬细胞炎症中的重要性的证据(Chang等人，年)。此外，脑出血后第一周，巨噬细胞和小胶质细胞发生急性激活，小胶质细胞产生炎性细胞因子和趋化因子，小胶质细胞特异性基因表达减少(Taylor等人，年)。中性粒细胞等其他免疫细胞是损伤和继发性损伤的另一个来源，因为它们渗透到大脑中，以应对缺血性中风或脑出血引发的无菌炎症。Ja(美国德克萨斯州休斯敦)提出中性粒细胞在表型上是可塑性的，细胞因子IL-27可以改变其在骨髓成熟过程中的基因表达(赵等人，a)。脑出血后，IL-27修饰的中性粒细胞可以向血肿部位输送更多有益的结合珠蛋白和乳铁蛋白，以中和血红蛋白和铁的*性，并限制脑内暴露于通常由浸润的中性粒细胞运输的促氧化和促炎介质。由于溶血导致血液分解产物的释放，从而导致细胞死亡，靶向细胞死亡是辅助干预的另一种策略。MZ(德国吕贝克)证明，当接触血液分解产物时，培养的原代皮层神经元会死于铁性细胞和坏死性细胞的混合死亡(Zille等人，年)。相比之下，出血性中风后脑内皮细胞死亡的潜在细胞死亡机制仍然知之甚少(Zille等人，年)。JW(美国马里兰州巴尔的摩)在活体实验中证实了实验性脑出血后铁性下垂、自噬和坏死性下垂的超微结构特征共存(Li等人，年)。使用小分子铁抑素-1抑制铁性下垂改善了脑出血后的神经功能并提供了保护(Li等人，年)。此外，SSK(WhitePlains，NY，USA)显示，铁下垂抑制剂N-乙酰半胱氨酸通过抑制有*脂质产物，促进了小鼠脑出血后的功能恢复(Karuppagounder等人，年)。综上所述，本研究提出了以下观点：以血肿为靶点是脑出血治疗中的一个重要策略，应该有一个由一级干预(清除血肿)和二级干预(免疫调节和神经保护；图1)组成的组合方法。
图1
建议的脑出血(ICH)综合治疗模型。(A)清除血肿的微创手术(主要干预)。(B)微创手术提供了特别的机会，将潜在的治疗方法(细胞移植、生物材料/支架、神经保护和/或免疫调节药物)作为二级干预直接进入病变部位，减少药物输送问题和药物潜在的全身副作用。
下一代功能测试在实验脑研究中的应用
脑血管损伤后功能改善的可靠评估和潜在的治疗仍然具有挑战性。实验脑研究中新评估策略的最新发展考虑了几个概念和方法方面。GASM(Lethbridge，AB，加拿大)表明，脑损伤后的补偿代表了功能改善的主要过程，即发展替代的行为策略，而不是恢复原来的功能(Metz等人，年；福阿德等人，年)。补偿行为是明显可识别的，并通过特定任务的重复训练获得(Girgis等人，年；Kirkland等人，年)。KF(加拿大埃德蒙顿，AB)讨论了利用自动化测试仪器解决方案来提高动物训练和评估效率的最新进展(Frich等人，；Bova等人，年)，以及机器学习算法来识别补偿运动模式的离散方面(Ryait等人，年)。EH(蒙特利尔，昆士兰，加拿大)显示，在血管性认知障碍和痴呆的小鼠模型中，基于运动的康复和药物治疗影响白质炎症和认知和脑血管改善的程度，包括神经血管耦合(TrigianiandHamel，；Trigiani等人，年)。这些观察为发现生物标记物开辟了新的途径，这些生物标记物有助于对患者进行个性化康复计划的分层。结合多层次功能和分子分析的首要目标是将实验创新更好地转化为临床实践。
疾病与再生中的前沿脑成像
在过去的几十年里，磁共振成像(MRI)在了解脑血管疾病方面起着决定性的作用。除了磁共振成像，功能超声最近已经演变成一种与功能磁共振成像类似的东西。第10届ISNN.AM(美国加利福尼亚州洛杉矶)报告了基于成像的尖端发现，目的是了解血管功能障碍的脑成像，以了解血脑屏障的分解以及这可能如何导致脑血管疾病，尤其是痴呆症。测量活体内血脑屏障的变化可能是具有挑战性的。讨论了脑成像(即动态增强MRI)如何有助于更好地诊断和预测血脑屏障改变，以及以血脑屏障为靶点如何影响神经疾病的进程。最后，对未来更好地理解血脑屏障破坏和神经变性之间潜在的细胞和分子事件机制的方法进行了展望(Montagne等人，年)。
DV(法国CaenCedex)专注于神经炎症的分子磁共振成像，包括靶向血管细胞粘附分子1和P-选择素。对这项技术的临床应用前景进行了讨论，他表明，黏附分子的分子磁共振成像，使用微小尺寸的氧化铁颗粒与黏附分子的特定抗体复合，可能有助于脑部疾病的诊断和预后(Gauberti等人，年)。RMD(荷兰乌得勒支)公布了最近的数据，这些数据从静息状态功能磁共振成像、扩散加权磁共振成像和神经束追踪，提供了哺乳动物大脑中定量功能和结构连通性测量之间的对应关系。总体而言，尽管研究方法不同，但目前的文献支持这样的假设，即结构连接提供了功能连接产生的硬件(Straathof等人，年)。然而，强大的结构连接并不一定就是强大的功能连接。MT(法国巴黎)介绍了超快超声成像技术的最新进展。神经科医生和神经放射科医生保证有一种成像技术可以在床边进行(如经颅多普勒超声)，是可重复的(如动脉自旋标记MRI)，提供定量测量(如正电子发射断层扫描)，并测量多个灌注参数(如灌注计算机断层扫描)。超快超声序列的最新发展和高频探头技术的进步将所有这些标准结合在一个独特的系统中。具体地说，它可以检测由于神经血管耦合引起的细微的脑血容量变化，这导致了超声模拟功能磁共振的发展，功能超声提供了动物和人类脑血流和脑功能的高时空分辨率(Rabut等人，年)。
目前提出的成像工具有望在未来进一步增强我们对脑血管疾病的了解，这将为开发新的治疗策略奠定基础。此外，这些新的成像技术可能会发展成为宝贵的诊断工具，通过识别具有特定功能障碍的患者，从而增强当前的诊断程序，并导致更好的临床治疗，这些患者将受益于有针对性的干预。它们也可能为脑外伤或脑小血管疾病患者使用血管功能障碍的成像生物标记物提供机会。
血管内成像和治疗中风：超越血栓切除术
现代机械取栓技术效率高，对急性卒中大血管闭塞患者的治疗产生了革命性的影响。然而，血流量的恢复不足以完全逆转缺血性损伤。因此，卒中干预的下一阶段应该侧重于在血栓切除后的相同环境下通过影像引导(Chu等人，年)提供的修复机制，以进一步改善患者的预后，正如MP(美国马里兰州巴尔的摩)所概述的那样。PW(美国马里兰州巴尔的摩)强调，大脑仍然是一个具有挑战性的药物输送目标，全身注射经常导致不到1%的注射剂量到达脑实质。由于灌注受损，卒中病变中的药物积聚与更高的不确定性和不可预测性有关。Walczak博士介绍了在介入性MRI引导下进行空间选择性动脉内药物和细胞输送的方法(图2，补充视频1)。通过使用动态MRI对经导管预先注射造影剂进行可视化，可获得高精度和重复性。通过调节输液速率或导管尖端的位置，对经导管灌注区域进行成像有助于优化该区域。一旦目标体积优化，药物(或任何其他治疗剂)就会被注入。这一程序提高了瞄准的精度和效率(Walczak等人，年)。如果需要或需要开放血脑屏障，可以在程序中通过额外的步骤实施，如输注高渗甘露醇(Chu等人，年)。作为一种新的断层成像方法，PL(德国汉堡)报道了磁粒子成像，由于其时间分辨率，它是快速评估中风患者脑血管和脑血流灌注的有用工具。磁粉成像为改善未来的中风成像和治疗提供了巨大的创新潜力(Ludewig等人，年)。DG(Olsztyn，波兰)提出了一种最近开发的诱导猪缺血性卒中的血管内方法(Golubczyk等人，年)。为了克服血管网阻碍血管内导管进入大脑的长期缺陷，她的方法是通过咽上升动脉注射凝血酶溶液来堵塞脑血管。整个过程，包括注射血栓形成液，血管阻塞和中风的演变，都通过MRI进行了可视化。这种新的模式提供了几个重要的优点，包括在具有大的、脑回回的物种中采用微创方法，并且总体上具有很高的临床相关性(Herrmann等人，年)。如上所述，一个潜在的治疗选择是针对神经炎症。MG(德国汉堡)报告了缺血后炎症反应对缺血脑命运的影响(Gülke等人，年)。他提供了关于保守的促炎通路的新数据，这些通路对于启动缺血性脑中的破坏性炎症反应至关重要。最后，他将现有的实验数据与人类临床研究联系起来。综上所述，随着动脉内导管的放置为实施动脉内辅助治疗提供了机会，所描述的工具和策略在血管内机械性血栓切除术日益广泛使用的情况下尤其相关。
图2
动脉内磁共振成像(MRI)引导下将间充质干细胞注射到犬脑中。(A)动脉内注射超顺磁性氧化铁颗粒标记的间充质干细胞后的原始T2*wMRI显示，细胞聚集遍及同侧大脑中动脉区域。(B)低强度像素的分割和干细胞生物分布的三维可视化。有关干细胞注射的动态可视化，请参阅补充视频1。
卒中神经康复策略的最新进展
由于急性中风护理的改善，越来越多的患者存活下来，但许多人留下了永久性残疾，使中风成为成人残疾的主要原因。虽然神经康复是唯一一种在疾病急性期后有效的中风治疗方法，但联合治疗可能会加强神经康复策略的有益效果。MC(意大利比萨)描述了由光血栓形成引起的局灶性皮质卒中小鼠模型的运动功能康复。使用机器人装置(M-Platform)对受影响的前肢进行日常训练，并结合药物对照沉默，以抑制过度的跨胼胝体抑制。接受这种联合治疗的小鼠表现出持续到治疗期后的运动改善，甚至被推广到未经训练的任务(Spalletti等人，年)。JJ(芬兰Kuopio)介绍了实验性中风的联合细胞治疗和康复训练。将脑室下区或人类胚胎干细胞移植到病灶周围皮质的特点是细胞存活率低(Hicks等人，年)。然而，无论是单独移植细胞还是将实验动物安置在一个丰富的环境中(即模仿康复)，行为结果都观察到了一些改善。同样，静脉注射人类脂肪组织来源的间充质干细胞并暴露在丰富的环境中改善了圆筒试验和粘标试验中的前肢功能(Mu等人，年)。
CJS(牛津，英国)讨论了非侵入性脑刺激在康复中的作用，这是一个很有前途的工具，因为它相对便宜，耐受性很好，而且易于使用。然而，所展示的功能改进在不同的人之间有很大的不同。各种MRI方法被用于预测运动系统对经颅直流电刺激的反应，表明初级运动皮质(M1)抑制的减少是人类运动可塑性的核心机制，无论是在健康中还是在中风后的恢复中(Stagg等人，年；Blicher等人，；Kolasinski等人，年)。事实上，同侧M1皮层的GABA水平可以预测对经颅直流电刺激的反应(O‘Shea等人，年)。FCH(瑞士日内瓦)总结了非侵入性脑刺激等神经康复干预措施效果不同的原因，并讨论了从“一种治疗适合所有人”的不精确策略向以适合个体患者需求的方式提供的个性化医疗方法的范式转变(Raffin和Hummel，年；Coscia等人，年)。结构MRI成像和连接组分析可用于确定患者的功能结果，以将患者分层为特定的脑刺激方案(Koch和Hummel，；Schulz等人，)。
综上所述，这些研究支持使用康复和神经调节方法来促进中风后的康复。虽然联合治疗和早期给药可能更有效，但还需要更多的统计能力来处理这些复杂的试验设计，以确定最佳治疗方案、共病的影响，并探索潜在的治疗机制(Boltze等人，年)。此外，在“疾病和再生中的尖端脑成像”一节中讨论的新的成像方法可能有助于识别可能从脑刺激干预中受益的患者。
展望与结论
基于过去几十年脑血管病研究中的挫折，该领域明确地巩固并认识到了之前转化失败的原因，细胞疗法领域就是一个例子(崔等人，年)。最近该领域的转化研究指南强调了考虑共病的重要性，使用高度预测的动物模型和实验环境，以及临床前和临床研究活动之间更紧密的互动，以便更综合的研究设计能够相互告知(Boltze等人，年)。此外，随着我们研究工具的改进(其中一些已经在本文中讨论过)，以及研究质量的提高(Ramirez等人，年)，随着新的治疗概念开始出现，转化障碍似乎慢慢被克服(Liebeskind等人，年)。例如，对于中风(Savitz等人，年)和潜在的脑出血，新的血管再通和神经保护方法的组合被认为是出现的。在血管性痴呆甚至阿尔茨海默病等相关领域也取得了令人鼓舞的进展。例如，在理解血管对各种形式的痴呆症的贡献方面取得了重大进展(Iadecola和Gottesman，年；Royea等人，年)。虽然高血压和高胆固醇血症等频繁但可治疗的痴呆症风险因素的作用得到了更好的理解(Kaiser等人，年；Trigiani等人，年)，但血管认知障碍的新动物模型可能会促进转化研究计划(Hainsworth等人，年)。与此同时，已经确定了药理干预的新目标(Loera-Valencia等人，年)，预计将导致未来的临床试验(Howard等人，年)。尽管在前进的道路上可能会有挫折，我们应该避免像过去那样过早的热情，但仅仅5年前在转化性脑血管研究中仍然观察到的“治疗虚无主义”已经变成了新的乐观情绪。第11届ISN将继续