作者:苏晞(湖北医院)
心房颤动是一种常见的心律失常,也是引起缺血性卒中的主要原因之一。国人患病率0.77%,人群发病率1.22‰人年[1]。按人口数推算,目前我国应有超过万房颤患者。房颤的主要危害是引起脑卒中和诱发心力衰竭。非瓣膜病性房颤是卒中的独立危险因素。研究显示非瓣膜病房颤发生栓塞事件的危险为每年5%左右,是非房颤患者发生率的5.6倍,占所有脑栓塞事件的15%—20%。房颤患者随访研究[2]显示,5年中风的发生率高达20~25%,中风后一年死亡率达30%。其较高的致残率和致死率,造成了巨大的个人、家庭和社会负担。因此,心房颤动治疗的主要目标之一是预防脑卒中。左心耳封堵是新近发展起来的预防房颤并发卒中的一种有效方法,特别是为华法林治疗禁忌的患者提供了一种可选的治疗手段。但如何保证左心耳封堵的有效性和安全性,仍需从技术和封堵装置上进行不断的探索和改进。
1左心耳的结构和功能
左心耳是胚胎期原始左心房的残余结构。左心耳多呈狭长、弯曲的管状盲腔结构,基底部略细(左心耳和左房腔之间的颈),边缘有齿状切迹,呈分叶状,内壁附有丰富的梳状肌形成的肌小梁,小梁间的左心耳壁菲薄。左心耳位于左上肺静脉与左心房游离壁、二尖瓣环之间。左心耳形态变异较大,左心耳的形状与血栓的形成有关,其中尤以菜花型为最[3]。左心耳具有重要的生理作用[4-5]:其一左心耳具有收缩及舒张功能:收缩功能参与左心室的充盈,舒张功能与左心房的容量/压力调节有关。其二内分泌作用:左心耳可以分泌心房钠尿肽(ANP)及B型脑钠肽(BNP)。当左心耳容量负荷增加时,扩张性刺激ANP释放,产生利尿排钠作用,从而降低左心房压力。其三电生理作用:左心耳基底部由富含弹性纤维的胶原层和少量心肌细胞组成,是多条传导通路交汇处,并且左心耳内交感神经和迷走神经的传出纤维分布丰富,左心耳对维持左心房正常的电生理活动具有重要意义。
由于左心耳结构的特殊性,其内膜面丰富的肌小梁易于造成血流淤滞,导致血栓形成,房颤患者心腔内径增大和左心耳心内膜纤维化等都是血栓形成的诱发因素。非瓣膜病房颤患者左房血栓90%以上存在于左心耳,左心耳中血栓形成、脱落使脑卒中发生率增加5倍。即使恢复窦律后,左心耳收缩顿抑,仍有可能形成血栓。
2左心耳干预
房颤治疗的重点是恢复和维持窦性心律,以及药物抗凝治疗预防脑卒中。目前抗凝治疗仍然是防治房颤血栓栓塞事件的主要方法。国内应用的抗凝药物主要是华法林,由于不同个体的有效剂量变异幅度较大、抗凝作用易受多种食物和药物的影响、在用药过程中需要频繁监测凝血功能及INR、并根据INR及时调整药物剂量,且出血并发症的发生率高,患者依从性差,临床应用受到限制,国内不到10%患者接受规范的华法林抗凝治疗[6]。新型抗凝药物价格较高,疗效等同于/优于华法林,不需监测凝血指标,但出血并发症仍不能避免。近年来房颤的消融(射频、冷冻)治疗日益受到重视,但消融是有创性治疗方法,适应症窄、费用高、操作时间长,部分患者需要多次消融治疗,且我国患者众多,医疗资源有限,限制了大部分患者的治疗选择。采取非药物、微创治疗方法达到防治房颤并发脑卒中的目的,一直是医学界不断探索的方向。房颤并发脑卒中的原因是左心耳内血栓形成和脱落,关闭左心耳是否可以达到减少或预防脑卒中的目的。目前多项大规模临床研究[8-20]已经证实左心耳封堵装置预防非瓣膜病房颤患者脑卒中的有效性。随着器械的改进和临床应用经验的积累,围手术期并发症逐渐降低,安全性也逐步提升,为不能应用抗凝药物的患者提供了一种有效的、可选择的治疗方法。
2.1左心耳干预的外科技术
外科左心耳干预包括左心耳结扎、左心耳心内膜缝合、左心耳切断缝合、心外膜夹闭等。手术左心耳干预完全闭合成功率较低,左心耳器械夹闭成功率较高。在LAAOS试验[7]中,拟行CABG的卒中高危患者77名,被随机分为左心耳干预组(心内膜缝合、左心耳切除缝合、器械夹闭)和药物控制组,出院前左心耳闭合有效率切除缝合组45%和器械夹闭组72%。平均随访13±7个月,血栓栓塞事件发生率2.6%,与其他报告结果相似。外科左心耳干预预防栓塞事件,存在的主要问题是出血、缝隙、残余断端。左心耳闭合不完全患者,仍存在血栓栓塞和卒中风险。目前临床上外科长期使用左心耳切除术或闭合术以减少房颤患者的卒中风险,但迄今尚无大型随机、对照临床研究对此提供肯定的证据。
2.2左心耳干预的介入技术
经皮左心耳封堵治疗系指使用特制的封堵设备,造成左心耳闭塞,从而达到预防心房颤动血栓栓塞目的,是近年来发展起来的一种创伤较小、操作简单、耗时较少的治疗方法。堵闭左心耳的关键设备是封堵器,国内外研制的封堵装置有多种,基本结构是用自膨胀记忆合金制成的类球形或双盘状结构,外被可扩张的高分子聚合物膜,装置侧面支架杆上有倒钩,协助固定封堵器以免脱落。高分子聚合物膜可以封闭左心耳入口,隔绝左心耳与左房的连通。封堵器通过特殊设计导管释放。临床研究、应用较多的主要有3种:PLAATO、WATCHMAN和Amplazer封堵器。国内研制的多款封堵器正在进行临床研究。既然左心耳是非瓣膜病房颤患者血栓形成、脱落导致卒中的根源,那么封堵左心耳就可以消除左心耳内血栓形成的基础。基于这样的假设,十多年来国际上进行了多项临床研究。主要目的是评价采用左心耳封堵装置的安全性和有效性,主要内容涉及封堵装置、操作技术和临床疗效。
2.2.1与PLAATO左心耳封闭系统有关的临床试验
年HorstSievert[8]等首先报道了经皮左心耳封堵治疗,预防高危房颤患者卒中的早期临床经验,评价了PLAATO封堵器闭合左心耳的可行性和安全性。报道入选了15名不适合长期抗凝治疗并有脑卒中高危风险的慢性房颤患者,手术成功率为%,无其他并发症发生。术后1个月经胸透视及食管内心脏超声(TEE)证实封堵器无移位,无血栓形成。
年OstermayerSH[9]等报道了经皮左心耳封堵防止非瓣膜性房颤高危患者卒中风险的前瞻性、多中心、可行性研究试验的结果。手术成功97.3%(/例,95%CI为92.3%6.4%),术后1个月和6个月经食管内心脏超声(TEE)证实封堵器无移位、无血栓形成。
年一项为期5年的经皮导管左心耳封堵多中心、前瞻性、观察研究[10]结果公布。研究入选64例永久性或阵发性房颤患者。主要观察指标是:中风/短暂性脑缺血发作(TIA)、心源性或神经源性死亡,心肌梗死或是否需在1月内施行相关心血管外科手术。随访时间长达5年,结果:30天内无主要不良事件生存率98.4%(95%CI90.89%99.99%),年中风/短暂性脑缺血发作(TIA)率3.8%,低于依据CHADS2评分得出的预期中风/TIA率(6.6%/年)。
年欧洲PLAATO(经皮左心耳封堵)研究[11],以求确定通过导管技术进行左心耳封堵的安全性和有效性。例非瓣膜性房颤且华法林治疗禁忌的患者入选研究。入选标准:短暂性脑缺血发作(TIA)、中风或至少两个独立的中风危险因素。主要终点是经食管超声心动图(TEE)左心耳封闭效果和中风发生率。左心耳封闭塞即刻成功率90%(95%CI83.1%94.2%),3例发生卒中(随访期间卒中发生率2.3%/年)。结论:左心耳封堵治疗是相对安全和有效的,它可能成为非瓣膜性房颤且华法林治疗禁忌患者的替代疗法。术中有严重并发症发生的可能性。
2.2.2与Watchman心耳封闭系统有关的临床试验
年Holmes等在Lancet杂志发表一项对比经皮左心耳闭合与华法林治疗在房颤患者预防中风有效性和安全性的随机、非劣效性研究[12]结果。入选人群中CHADS2评分中度卒中危险(既往有卒中或短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、糖尿病、高血压或>75岁)占入选人群的2/3,所有入选患者都有华法林适应症。随机入选使用Watchman装置行经皮左心耳封堵术治疗(n=)或入选行华法林抗凝治疗(n=)。主要有效终点事件包括缺血或出血性卒中、心血管性死亡、体循环栓塞,主要安全性终点事件包括器械导致的栓塞、需治疗的心包积液、颅内或消化道出血或任何需要输血的出血。WATCHMAN封堵植入成功率91%。随访18个月,主要有效终点事件发生率封堵组3.0%/年(95%CRI1.96.7),虽然干预治疗组不良事件发生率高于对照组,但都是围术期并发症。结论:经皮左心耳闭合的疗效不劣于华法林治疗。研究者认为封闭左心耳可能为不能应用抗凝药物的房颤患者提供了另一种策略。
年ReddyVY等在Circulation上发表了PROTECT-AF试验2.3年研究结果[13]:比较经皮左心耳封堵与华法林治疗预防房颤卒中的多中心、非劣效性研究,纳入例至少有一项卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者,按2∶1的比例随机进入Watchman左心耳封堵组和华法林治疗组。平均随访(2.3±1.1)年,主要疗效事件(卒中、系统性栓塞和心源性死亡)发生率为3.0%和4.3%,符合非劣性检验标准(>0.99);主要安全性事件左心耳封堵组高于华法林组(5.5%/年VS.3.6%/年;OR:1.53)。Watchman装置再次证明在主要复合有效终点(卒中,全身性血栓和心源性或无因死亡)上的非劣性,在主要复合安全性结果方面有所增加。
年ReddyVY等在JAMA上公布PROTECT-AF研究4年研究[14]结果。平均随访3.8年(病人年)。复合疗效终点事件发生率:封堵组为8.4%(39/),华法林治疗组为13.9%(34/)。封堵组主要复合疗效终点(脑卒中、体循环栓塞和心血管疾病或不明原因死亡)发生率低于对照组(2.3%/年VS.3.8%/年,RR=0.60,95%CI0.41-1.05),满足预先设定的非劣性和优效性标准。相对风险降低40%(RR=0.60,95%CI0.21-0.75,P=0.),全因死亡率(3.2%/年VS.4.8%/年HR=0.66,95%CI0.45-0.98,P=0.)和心血管死亡率(1.0%/年VS.2.4%/年,HR0.40,95%CI0.23-0.82,P=0.)也低于对照组。华法林治疗的人更容易患出血性中风死亡(2.9%/年和0.4%/年P=0.)。结论:与华法林治疗相比,左心耳封堵治疗降低4年期间缺血性中风风险的疗效相同,且出血性中风的风险大大降低。
对于有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者,左心耳封堵治疗是否安全有效?ASAP(ASAPlavixFeasibilitystudy)研究[15]:一项多中心、前瞻性、非随机对照研究。CHADS评分≥1、有服用华法林禁忌的卒中高危房颤患者。主要疗效终点为缺血性中风、出血性中风、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的联合终点。入选例患者,平均CHADS2评分和CHA2DS2-VASC评分分别为2.8±1.2和4.4±1.7,华法林治疗禁忌的主要原因是出血/出血倾向者(93%)。完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月,终身服用阿司匹林。结果显示器械植入成功率93%,围术期并发症有心脏压塞、器械导致的栓塞、假性动脉瘤。术后平均随访14.4±8.6个月,与手术或设备相关的安全终点事件发生率8.7%,中风或全身性栓塞事件发生率2.3%/年,缺血性脑卒中发生率1.7%/年,出血性脑卒中发生率0.6%/年,低于依据CHADS2评分得出的预期中风/TIA率(7.3%/年)。ASAP试验结果表明,左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的,对于华法林禁忌的房颤患者,左心耳封堵术可作为预防血栓事件的替代治疗。
由于PROTECT-AF研究显示,卒中高危非瓣膜性房颤患者左心耳封堵治疗后,主要安全性事件治疗组高于华法林组(5.5%/年vs.3.6%/年)。为此,美国学者设计了PREVAIL试验[16]:一项前瞻性、随机、多中心的研究,评估与非瓣膜性房颤患者长期华法林治疗比较,左心耳闭塞预防卒中的安全性和有效性。研究的主要安全性终点:术后7天内死亡率、缺血性卒中、栓塞和需干预的其他并发症;二个疗效终点:1:术后7天至18个月内缺血性卒中或全身性栓塞的发生率、2:18个月卒中、全身性栓塞或心血管死亡的复合发生率。共入选名患者,随机以2∶1的比例分配到封堵治疗组和华法林对照组。封堵器治疗组主要安全性终点为2.2%,低于预期的事件发生率(2.%/)。主要疗效终点1:封堵器治疗组0.%/年,对照组0.02%/年,达到了非劣性标准。疗效终点2:封堵器治疗组0.%/年,对照组为0.%/年,未能达到非劣性的统计学标准。封堵器的植入成功率为95.1%,较PROTECT-AF试验的植入成功率(90.9%P=0.04)有明显提高,新手施术医生的操作成功率和并发症发生率与有经验的医生相似。手术相关并发症的发生率4.2%(PROTECTAF为8.7%P=0.);与PROTECT-AF试验中心脏穿孔发生率1.6%相比,PREVAIL试验中已降至0.4%(P=0.);PROTECT-AF试验中的心包填塞为2.9%,而PREVAIL为1.5%(P=0.36);与设备相关的栓塞事件从PROTECTAF1.1%降为PREVAIL0.4%(P=0.);无手术操作相关的死亡。
2.2.3与Amplatzer心耳封闭系统有关的临床试验
年Amplatzer心耳封闭系统用于临床的第一个注册研究[17],评估ACP设备在阵发性、永久、持续性房颤患者植入后24小时内的可行性和安全性。入选了例患者,其中例病人接受左房耳封闭治疗,植入成功率为96.4%,严重并发症发生率7.0%。结论:ACP系统的植入是左房耳闭合的一种可行方法。
年,Nietlispach等介绍了单中心十年的左心耳封堵的经验[18]。共治疗了病人,年龄72±10岁,CHA2DS2-VASC评分3.4±1.7,HAS-BLED评分2.4±1.2。平均随访32(1-)月,早期安全性终点(手术并发症,出血)和疗效终点(死亡、卒中、系统性栓塞)发生率分别为9.8%和0%。设备相关的栓塞事件发生率12%(非专用封堵器)和2%(ACP封堵器)。中期死亡15例(其中5例为心血管病,7例为非心血管病,3例原因不明),神经系统事件2例,外周血栓栓塞1例,大出血4例。有效性和安全性复合终点为7%和12%。单中心十年研究的结论是左心耳封堵预防房颤患者卒中治疗有可能替代口服抗凝治疗。
年MarinaUrena[19]等报道52例非瓣膜病房颤、抗凝治疗禁忌患者应用ACP设备封堵左心耳预防卒中的经验。平均年龄74±8岁,CHADS2评分3(24)。器械植入成功率为98.1%,主要并发症是设备相关的栓塞(1.9%),心包积液1.9%,无围术期卒中事件。术后多数患者接受短期(1-3月)单一和双联抗血小板治疗。平均随访20±5个月,74%患者6个月随访时行经TEE,死亡、卒中、全身栓塞、心包积液、大出血的发生率,分别为5.8%、1.9%、0%、1.9%和1.9%。结果:表明对抗凝药物有禁忌症的栓塞事件高危患者,应用ACP后行单一和双联抗血小板治疗,血栓栓塞和出血事件的发生率均较低。
年WiebeJ[20]等对60例应用华法林禁忌的房颤患者经皮植入ACP设备,多数患者存在与抗凝治疗有/无关出血史,平均CHADS2、CHA2DS2-VASC、HAS-BLED评分分别为2.6(±1.4)、4.3(±1.7)、3.3(±1.0),操作成功率为95%。平均随访时间为1.8(1.0-2.8)年,根据CHADS2评分预测中风/年发生率为5.8%,服用华法林估计的每年出血风险3.7%,在随访期间,卒中发生率0%/年,大出血发生率1.9%/年。结果提示对口服抗凝治疗禁忌的患者行左心耳封堵是安全的,术后卒中和出血的风险低于传统风险预测评分。
3指南推荐、存在的问题及展望
任何能够预防卒中的干预措施,都将对临床实践和卫生保健系统产生较大的影响。目前研究表明经皮封堵左心耳安全有效、简单易行、创伤小,但临床应用的病例数量有限,仍需要更大的样本和临床随访证实其远期疗效和安全性。目前有11项左心耳封堵/切除的试验正在进行[21],其试验数据将告诉我们预防卒中的最佳解决方案、左心耳封堵治疗的实际价值、哪些患者可能从左心耳封堵治疗中受益、哪些病人无法容忍任何形式的抗凝治疗、新型左心耳封堵装置的设计和开发。左心耳封堵器操作技术要求高,需要有经验的团队配合,包括心脏超声、心脏外科、麻醉。有一定的围术期并发症,需要配套的术后的管理和随访团队。
目前各国针对经皮封堵左心耳封堵治疗的指南:
美国指南[22]:年—预防栓塞事件的非药物途径——在临床实践中应用左心耳封堵术是否比抗凝治疗的安全性、疗效性更强,需要更多地循证医学证据。
欧洲指南[23]:年—推荐使用左心耳封堵术——左心耳封堵术可能用于有较高卒中风险和对长期口服抗凝药有禁忌症的患者(IIb,B);左心耳的手术切除可能用于接受开放心脏手术的患者(IIb,C)。
中国指南[24]:年心房颤动:目前的认识和治疗建议中提到左心耳封堵术和闭合术——对于有血栓栓塞高危因素而又不能应用华法林进行长期抗凝治疗的患者,左心耳闭合或封堵术可能是一项有效预防血栓栓塞事件的治疗方法。
左心耳封堵治疗临床应用的制约因素和存在的问题:封堵器植入术后早期,在封堵器表面可形成血栓及器械周围残腔血流,有并发血栓栓塞的风险。另外,房颤发生脑卒中并不都是心源性的,左心耳也并不是左心血栓的唯一来源,即使进行了左心耳的切除或封堵,房颤的抗凝治疗也是必不可少的。左心耳也是人体有用的器官,左心耳的去除或堵闭是否会影响心脏的功能。缺乏与新型口服抗凝药相对比的研究。近日有文献报道[24]左心耳封堵设备对左心耳相邻结构和愈合反应的影响,在犬的左心耳植入Watchman和Amplatzer装置,评价装置对左心耳相邻结构和28天的愈合反应的影响,Watchman装置不妨碍或影响左心耳相邻结构,装置表面内皮化完整;Amplatzer装置的封堵盘可能危及左心耳邻近结构并导致延迟愈合。对于心脏外科手术的房颤患者,结扎左心耳常常存在残余分流,更容易形成血栓,故外科处理左心耳的方法需要改进。这些都需要大型、多中心、长期安全性和疗效性的随机试验研究。
综上所述,堵闭左心耳是预防房颤并发脑卒中的一种有效方法,特别是华法林治疗禁忌的患者提供了一种有效的治疗手段。目前,技术和材料上尚不完善,如何保证完全堵闭左心耳,仍需要从技术和封堵材料上进行不断的探索和改进。从目前国外临床应用结果看,左心耳封堵治疗的应用前景是不容置疑的,但是毕竟是一种创伤性的治疗方法,有一定的并发症。国外已经积累了一定的成功的经验,国内工作刚刚起步,需要认真学习和借鉴国外的经验,如解剖学和成像技术因素对左心耳封堵效果的影响、房颤患者左心耳形态和中风之间的关系等。针对这些问题,国内应建立封堵器械上市后的注册、临床随访随机登记制度,包括纳入标准、程序的结果,脑卒中和出血事件临床随访等。与房颤消融相比,适应证可能会更广、更安全,在不远的未来,对大多数房颤房颤患者来说,可能会更多的选择左心耳封堵术。
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