白癜风患者感恩 http://baijiahao.baidu.com/s?id=1720541715372409284&wfr=spider&for=pc蛛网膜下腔出血(SAH)患者的重症监护管理仍然是重症医生每天面临的挑战。SAH发病突然且具有不可预测性，主要发生在相对年轻和健康的人群，需要长期的重症监护支持，同时超过50%的幸存者存在长期严重残疾。从最初的出血、手术或出血性动脉瘤的血管内闭塞术后存活下来的患者，仅仅标志着14-21天复杂病程的开始。在此期间，超过50%的患者会出现脑血管收缩，约30%的患者会出现新的神经功能障碍，而其他患者可能会隐形累积损伤，因为神经功能障碍的严重程度妨碍了临床对正在发生的损伤的充分检测。到目前为止，没有一种床边监测仪或生物标记物可以及时检测SAH相关脑损伤的发作或反映其严重程度，而且重症医生经常发现自己“在黑暗中”使用液体复苏、血管加压药和离子支持。我们迫切需要发现生物标记物—如脓*症中的乳酸—来指导SAH后漫长的脑复苏过程中的目标导向治疗。
脑血管痉挛和延迟性脑缺血(DCI)是蛛网膜下腔出血的重要后遗症。这两个名词的定义在文献中有很大的差异，导致了这些术语的混淆并难以比较不同SAH临床研究的结果。脑血管痉挛通常指的是在放射片显示的大脑动脉狭窄，但许多研究也使用经颅多普勒超声标准来定义血管痉挛。DCI通常定义为无法用其他原因解释的延迟性神经功能恶化,同时也指的是影像学显示存在的脑梗死。历史数据显示，DCI是从动脉瘤治疗存活的SAH患者发病率和死亡率唯一最重要的预测因子。为什么经过几十年的研究，我们仍然没有找到SAH的生物标志物或有效疗法?这个问题的核心是脑血管痉挛及其与DCI和SAH结局的复杂关系。SAH的传统范式是，即使在明确的动脉瘤治疗后，患者在初始出血后4-9天左右也会出现脑血管收缩，这可能导致迟发性脑梗死，最终导致发病或死亡。在这种范式下，脑血管收缩是SAH相关脑损伤的关键病理过程。尽管不良预后和DCI在所有研究中都显示出密切联系，脑血管收缩和SAH相关的脑损伤之间的联系是模糊的:脑血管收缩的发生率远远超过DCI。脑梗死可发生在无脑血管收缩的血管分布区域。脑梗死对SAH结局的影响似乎与血管收缩状态无关，而脑血管痉挛的逆转可能不会改善临床结局。尼莫地平，唯一被证明可以降低DCI和改善SAH结局的药物，对脑血管痉挛没有效果。年，克拉唑森坦治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血(CONSCIOUS)的2项试验结果为脑血管痉挛和SAH预后之间无因果关系提供了明确的证据。在这项大型随机试验中，内皮素-1受体抑制剂克拉唑森坦成功地减少了脑血管痉挛，但对SAH后90天的整体功能结局没有影响。因此，对SAH脑损伤病理生理学的理解需要一个完全的范式转变。迄今为止的科学证据清楚地表明，SAH相关的脑损伤是一个复杂的、多因素的过程，远远超出了脑血管收缩的范围。事实上，血管痉挛非依赖的机制，如早期脑损伤、炎症和播散性去极化可能对DCI和SAH结局有更大的影响。大量的前临床证据表明，CNS中的中性粒细胞会导致SAH后的脑血管收缩和随后的神经功能恶化，而中性粒细胞信号传导的中断或骨髓细胞系缺失可改善血管痉挛和神经功能恶化。在脑损伤实验模型中，HMGB1是可触发中性粒细胞信号转导并介导炎症反应的一种损伤相关的分子模式中介物。血和脑脊液中HMGB1水平升高与创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、缺血性卒中、蛛网膜下腔出血、脑出血甚至脓*症的病情严重程度和较差的预后有关。在本期《CriticalCareMedicine》中，Chaudhry等人检测了53例出血发生后24小时内出现症状的SAH患者连续采集的血液样本中HMGB1浓度。他们发现SAH患者在出血后1-13天的血清HMGB1水平高于非SAH对照组患者，在SAH患者中，发生脑血管痉挛的患者HMGB1水平显著升高。有趣的是，他们发现出院时血清HMGB1水平与DCI或SAH结局之间没有关联。由于白细胞可能是体循环中HMGB1的重要来源，作者检测了两者的相关性，发现白细胞计数虽然与HMGB1相关，但仅能解释8.4%的血清HMGB1水平变化。此外，由于HMGB1可诱导下游白介素(IL)-6释放，作者检测了血清HMGB1和IL-6浓度的相关性，发现虽然HMGB1与IL-6水平相关，但效应非常小，仅占血清IL-6水平总体变化的0.2%。Chaudhry等人的研究有几个独特的优势。这是为数不多的SAH生物标志物研究之一，通过高频、重复采样，可以彻底了解目标生物标志物在脑血管痉挛和DCI的整个风险峰值期的轨迹。它展示了目标生物标志物的动态变化，以及在整个疾病过程中研究潜在生物标志物轨迹的重要性。血清HMGB1与血管痉挛密切相关，但与DCI或SAH结局无关，这一点很重要。对于这种明显差异的一个常见解释是，脑血管造影所定义的宏观血管痉挛不能充分反映微循环水平下的组织灌注，而SAH的神经功能下降是脑血管造影所不可见的症状性脑缺血的结果。然而，Chaudhry等人的研究通过CT灌注来定义脑血管痉挛—一种可能更适合研究微循环和局部组织灌注的方法，尽管它尚未被证实用于SAH的缺血检测。尽管对血管痉挛有了新定义，HMGB1仍然仅与血管痉挛相关，而与DCI或SAH结局无关。这与之前的SAH生物标志物研究和临床试验相一致，在这些临床试验中，目标分子或治疗干预显示与血管痉挛或DCI和SAH结局相关，而不是两者都相关。值得注意的是，Chaudhry等人在研究中使用的脑血管痉挛的定义和预后评估的时机与最近的大型随机SAH临床试验和之前的SAH生物标志物研究有显著差异。作者提出的HMGB1与DCI和SAH结局缺乏关联的一个可能的解释是，重症监护干预可能已经完全克服了脑血管痉挛的有害影响，从而解除了其与DCI或SAH结局的关联。如果是这样，那么像HMGB1这样的脑血管痉挛生物标志物可能不会增加太多的临床价值。另一种可能是Chaudhry等人的研究中用于确定DCI和SAH结局的方法过于粗糙，无法反映血管痉挛引起的脑灌注不足的影响，或许脑MRI或详细的神经认知结局指标可能是更敏感的终点。最后，血清HMGB1现在成为SAH候选临床生物标志物，在被考虑用于临床应用之前，还需要进一步验证。Chaudhry等人的研究有什么科学意义?DCI和SAH的脑损伤是很复杂，其潜在机制远不止脑血管痉挛。这是否意味着脑血管痉挛不重要，而像HMGB1这样只预测脑血管痉挛而不预测DCI或SAH结局的分子是无关紧要的?我们的床边临床观察继续提出相反的观点。部分SAH患者仍存在急性和临床显著的神经功能损害，伴有动脉血管收缩，这些可通过血管内血管扩张或重症监护复苏改善脑灌注来逆转。那么，Chaudhry等人的研究如何增加了血管痉挛、DCI和SAH结果的矛盾呢?我们从这项研究中了解到，在SAH早期即血管痉挛和DCI发作之前，循环HMGB1水平就会升高。那些继续发展为血管痉挛的患者出现HMGB1水平升高，并且在急性SAH过程中HMGB1水平一直升高。我们发现其他全身炎症生物标志物也有类似的表现——一些与血管痉挛有关，另一些与SAH结局有关。炎症介质的不同组合可以将SAH患者分成不同的亚组——一组可能发展为血管痉挛，而另一组则可能发展为脑损伤而不管其是否存在脑血管痉挛。这些亚群可能在生物学上不同，对治疗的反应可能不同。未来的临床试验可能需要通过使用诸如HMGB1之类的生物标记物来区分这些重要的患者表型。这些生物标志物可以为研究设计提供信息，并通过选择可能对干预反应的患者亚组来丰富未来的临床试验。
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