编译：曹佳、顾珏等点评：董榕
上海交通大医院
随着视频辅助胸腔镜手术技术(Video-assistedThoracicSurgery，VATS)的日益普及，越来越多的患者得益于这项技术从而可以快速康复出院，但是很多外科医生甚至麻醉科医生由于手术的微创忽视了围术期镇痛的必要，有研究表明VATS术后急慢性疼痛发生率非常高，术后疼痛不仅影响正常生理功能和工作能力，造成患者心理创伤，影响患者的生存质量。B超可视化麻醉的出现使得围手术期椎旁间隙阻滞乃至连续椎旁间隙阻滞成为了可能，如何实施、何时实施医院不尽相同，今天我们分享了一项来自英国的研究。
背景
VATS的普及率正稳步上升：年间英国40%的肺癌切除术是通过胸腔镜完成的。在作者中心，80%以上的肺癌肺叶切除术是通过胸腔镜进行的。较传统开胸手术而言，胸腔镜手术术后疼痛更少，应激反应更小和住院时间更短。但是术后疼痛仍然是一个严重且长期存在的问题。术后镇痛不足与低氧发生率增加、胸壁力学改变、咳嗽能力欠佳以及肺炎的发生均有关。VATS术后慢性疼痛发生率高达47%。
VATS术后镇痛策略可大致分为全身镇痛和区域镇痛。广泛应用的区域镇痛技术包括胸段硬膜外麻醉，椎旁间隙阻滞（单次注射或通过留置管连续输注）,肋间神经阻滞，伤口局部浸润麻醉。
研究表明，椎旁间隙阻滞能为VATS和胸外开放手术提供有效的镇痛，与吗啡PCA相结合已成为英国已成为最常用的镇痛模式。然而，椎旁导管的放置时间和椎旁局部麻醉剂的使用可能会影响其疗效。
在英国进行了一项胸外手术中心的调查后，确定手术结束时放置椎旁导管是最常用的技术，胸腔镜下放置椎旁导管定位准确且镇痛可靠有效。早期放置椎旁导管不仅可提供术中镇痛，而且可使布比卡因在麻醉苏醒前有充足作用时间。考虑到其镇痛效果和镇痛反应的多变性，要研究手术开始时立即放置椎旁导管并使用布比卡因的潜在益处，此项研究需要大量患者。本试验旨在评估更大规模试验的可行性及其所需的样本量。
方法
本研究的目的主要在于明确椎旁阻滞的时间是否会对VATS手术的预后产生影响，该试验已经注册（clinicaltrials.gov，注册号为NCT），并且获得了伦理批准，是一项随机、双盲，并以安慰剂为对照试验的研究。所有的参与者均签署了知情同意书。本研究共招募了名患者，年龄均大于18岁，均为行择期VATS肺切除术的ASA分级1至3级的患者。本研究的排除条件为急诊手术、椎旁间隙感染、有局麻药过敏或既往有过敏史的以及曾经有慢性疼痛诊疗史的。本研究采用计算机生成的随机序列对患者进行分组，以10为一组进行1对1随机化，每组50名患者。随机化序列医院药房产生，并且该部门在数据采集和分析完全前对此分组完全保密。
布医院的外科医生和麻醉医师在VATS手术与麻醉方面经验丰富，操作统一，这使他们可以在不同的患者群体中保有一定的一致性。布医院的所有胸外科医师和麻醉医师都同意参加该试验，并遵守试验方案。
根据英国和爱尔兰麻醉医师协会的建议，所有患者均接受全面监测的全身麻醉。麻醉诱导采用2.5μg/kg的芬太尼，以及异丙酚和阿曲库铵。气道管理采用双腔气管导管进行肺隔离，并根据麻醉医师的意愿选用吸入药或靶控输注丙泊酚维持麻醉深度。所有患者在术中均静脉注射1g的对乙酰氨基酚。如患者年龄小于70岁且肾功能正常则再静脉注射75mg双氯芬酸。术中根据麻醉医师的判断再决定是否需静脉注射吗啡。
在手术开始时，外科医生根据标准化方案在胸腔镜直视下通过Tuohy硬膜外针将PV导管放入患者体内。早期组注射了1.75mg/kg的0.25%的布比卡因，而晚期组则接受了相同体积的0.9%的氯化钠溶液。在手术结束时，晚期组给予了1.75mg/kg的0.25%的布比卡因，而早期组则接受了同等体积的0.9%的氯化钠溶液。
患者、麻醉医生、外科医生、手术团队、恢复室工作人员、病房工作人员和观察员对患者的治疗方案均不知情。布医院药房预先将注射器标记为1（早期组）和2（晚期组）。只有在临床需要时（如怀疑患者局麻药中*情况下）才会向麻醉医生透露注射药物内容。患者病历里有一个密封的信封，里面装着必要的资料。这种情况发生过一次，由于疑似过敏反应发生，在病例结束时，麻醉医生知道了患者的分组。
外科医生对所有患者进行了0.25mg/kg0.25%布比卡因的肋间神经阻滞，并在手术结束后均采用了每小时20ml0.1%布比卡因的连续椎旁阻滞。
本试验主要的评估指标是24小时内咳嗽时的疼痛数字评分，为0至10分。到达恢复室时（时间点0）以及术后1、2、4、6、12和24小时测量疼痛数字评分。次要指标包括术后24小时内阿片类药物的使用量、患者满意度评分、住院时间、再入院率、30天生存率以及感染情况。12个月后通过电话随访以明确患者慢性疼痛的患病率。
复合阿片类药物剂量可通过以下公式计算等效使用静脉注射的吗啡剂量：口服吗啡为0.33，曲马多为0.。因此，静脉注射1mg吗啡相当于口服3mg吗啡，相当于静脉注射30mg曲马多。
统计方法
作者计算出，每组45名患者采用两组间t检验，在5%的双侧显著性水平下，有80%的能力检测0.6个标准差的差异效应。该分析是在意向性治疗基础上进行的，包括所有可能的随机患者。然而，在随机分组的患者手术又被取消后，由于没有数据可收集，这部分患者未被纳入分析。
作者使用了精确的二项式方法计算了具有95%置信区间（ConfidenceIntervals，CI）的入组率和随访率。且使用能精确计算CI的泊松方法计算每个时间点的入组率。
作者采用平均值、标准差、中位数和非正态分布变量的范围对人口统计学变量进行了比较。
两组的主要和次要评估指标之间的差异以95%CI进行统计，以便于将来规划最终试验。在大多数情况下，作者主要采用95%CI来体现中值差异，并表明采用Hodges-Lehmann中值差异方式计算CI。
结果
在布医院，大部分的肺切除术都是在腔镜下进行的。尽管手术例数充足，完成数据收集的初始阶段仍达17个月(见表1)。患者提取流程在CONSORT图中描述（图1）。术后1年，早期组49%和晚期组72%的患者随访成功。术后24小时内两组患者因咳嗽引起的疼痛程度没有明显差异。两组的疼痛均值都是3(图2)。吗啡用量(表3)、住院时间、死亡率和患者满意度(表4)也没有明显差异。早期组的感染率和慢性疼痛发生率较低(表5)。
表1
表2
表3
表4
表5
图1
图2
有7例患者手术取消，剩余93例患者。3例患者失访，故分析余90例患者资料：晚期组43例，早期组47例。有5例违规:椎旁未早期定位(n=2)，剂量不正确(n=1)，未给药(n=1)，转换为开胸(n=1)。
讨论
这项双盲、随机、安慰剂对照试验是作为一项试点研究设计的，目的是确定术前留置椎旁导管用于VATS肺切除术是否有益。在本研究中，早期经椎旁导管使用局麻药对疼痛评分和患者满意度的影响与晚期使用效果相似。手术后前24小时阿片类药物使用量、手术后12个月内感染率和慢性疼痛患病率在术前组中均较低，但这些差异均无统计学意义。
虽然本试验未显示术前或术后在椎旁间隙内给予局部麻醉药对术后疼痛的明显区别，但它为VATS下持续予以椎旁镇痛的疗效提供了额外的证据。在本研究中，与之前研究VATS术后镇痛的试验相比患者主观疼痛评分在两组中均较低。
作为一项可行性评估，该试验表明用不到18个月的时间内在一个中心招募名患者是可行的。但12个月的随访成功率仅为60%，令人失望。在计划更大规模的试验时，应该考虑到这一点，因为慢性疼痛是胸部手术后的一个重要观察指标。
本研究的局限性之一是要纳入所有的VATS肺切除术，这些研究人群手术复杂程度的不同导致相当大的差异。主要反映在术前椎旁阻滞和术后阻滞的时间变化上(15-分钟)。另外将纳入标准缩小到VATS肺叶切除术，虽然可以减少混杂偏倚，但是会降低数据的通用性。还有因麻醉药物的选择不被限制，是否使用TIVA或吸入麻醉可能对患者的康复有影响。再者尽管该人群的平均年龄在70岁以下，但90名患者中只有13人于术中接受了双氯芬酸静脉注射。每组接受双氯芬酸的人数相似(术前：6，术后：7)，但这可能对术后疼痛有影响。最后所有在作者中心进行VATS的患者除了接受胸椎旁阻滞外，还接受肋间神经阻滞。这种联合阻滞被证明是一种安全有效减少术后疼痛的方法，虽然这样可能掩盖了组间差异，但为保持结果的现实适用性仍被纳入研究方案。
作者已经证明了在VATS肺切除手术中对术前或术后留置椎旁导管进行一项大型试验是可行的。然而，考虑到本试验中各组之间缺乏差异，进一步研究其对急性疼痛评分的影响可能收效有限。在手术开始时放置椎旁导管并无不良影响，围术期减少阿片类药物消耗的潜在益处可能对康复质量和住院时间产生积极影响。进一步尝试将这些作为主要端点进行研究可能是值得的。
点评
虽然临床已有各种治疗疼痛的方法和不同种类的药物，但从实际效果来看，对胸外手术后疼痛综合征的治疗效果仍然不能令人满意。很多患者长期遭受疼痛的折磨，生活和工作受到严重影响，甚至因无法忍受疼痛而自杀。同时作为胸外手术快速康复的重点，围手术期的镇痛异常重要，其中多模式镇痛是最有效的，包括：（1）神经阻滞，用于阻断伤害性刺激的上传（如果患者有症状，并且实验性治疗或测试有效）；（2）非甾体类镇痛药；（3）抗抑郁药；（4）适当的麻醉性镇痛药。神经阻滞是唯一可以阻断伤害性刺激上传的办法，胸段硬膜外阻滞以及椎旁间隙阻滞是目前效果最好的两种阻滞方式，而其中椎旁间隙阻滞心血管功能抑制更小，随着B超可视化技术的普及，越来越多的麻醉医师选择椎旁间隙阻滞或者连续椎旁间隙阻滞来进行VATS肺手术的镇痛。
本文的作者比较了术前以及术后采用连续椎旁间隙阻滞的不同效果，尽管一些主要结果无显著统计学差异。但在此研究中，与之前研究VATS术后镇痛的试验相比患者主观疼痛评分在两组中均较低，证明了连续椎旁间隙阻滞的镇痛效果。值得注意的一个结果是手术后前24小时阿片类药物使用量、手术后12个月内感染率和慢性疼痛患病率在术前组中均较低，虽然这些差异均无统计学意义，考虑到作者实验设计、干预方案以及术后较高的失访率，让我们不能完全忽视术前椎旁间隙阻滞可能带来的潜在收益。
最后引用著名麻醉学专家于布为教授的观点：“希望外科医师能认真研究肋间神经的局部解剖，探讨如何在术中保护好肋间神经，可为今后的治疗打下基础，而这远比麻醉医师或内科医师在事后进行补救工作容易得多。”
原文链接：
1.Deumens,R.,etal.,Preventionofchronicpostoperativepain:cellular,molecular,andclinicalinsightsformechanism-basedtreatmentapproaches.ProgNeurobiol,.:p.1-37.
2.于布为.神经损伤抑或神经损伤后发生的记忆改变.上海医学，,34（2）：89.
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